Cốt truyện xảy ra vào 10 năm sau của Yu-Gi-Oh phần đầu. Lúc này Yugi Muto đã trở thành một tượng đài bất diệt trong làng bài ma thuật. Nhân vật chính của series là Yuki Judai, một thiếu niên đam mê bài ma thuật quyết tâm trở thành Vua đấu bài. Cậu tham dự kỳ thi tuyển vào học viện đào tạo bài thủ Duel Academy và được xếp vào nhà Osiris Red.
Câu chuyện kể về Akira Ouno – Một anh chàng bình thường làm việc tại một công ty game online. Anh cũng thường chơi game và nhân vật của anh ta là Maou (Ma Vương). Một ngày nọ, khi anh đăng nhập vào game, đột nhiên anh bị lôi vào thế giới giả tưởng ấy, và biến thành nhân vật của chính mình.
Câu chuyện xoay quanh những con người ở Thái Vân quốc, vẽ nên bức tranh tuy chân thực nhưng cũng đầy chất thơ về một thời đại cổ xưa. Ở nơi đó, vị Hoàng đế 19 tuổi đăng cơ sau khi cuộc chiến ròng rã tranh đoạt ngai vàng của Hoàng thất vừa kết thúc. Gánh trách nhiệm giang sơn trên vai, Hoàng đế Shi Ryuuki lại chỉ một lòng muốn đem ngôi vị nhường lại cho người Hoàng huynh lưu lạc đã lâu, từ đó sinh ra chểnh mảng việc nước, khiến cho bá quan đều cảm thấy bất phục.
Yoma! Quái vật ăn phủ tạng con người. Chúng sống dưới lốt nạn nhân trà trộn vào thế giới loài người. Không ai hay cũng ko ai biết duy chỉ có Claymore - Những thiếu nữ mang trong mình máu thịt của loài quái vật sở hữu đôi mắt làm thành danh tiếng của họ. Phù Thủy Mắt Bạc! Những thiếu nữ mất đi hạnh phúc, mất đi tương lai và liệu Clare - Teresa có bảo vệ họ trước loài Awakened Beings hay với cái tên là loài Thức Tỉnh
Khi Ryuuhei Oda còn học tiểu học, cậu rất ngưỡng mộ người anh trai tốt bụng của mình. Ryuuhei, người đã chứng kiến cái chết bí ẩn của anh trai mình, hiện là một học sinh vui tính. Một ngày nọ, khi đang tập kickboxing, anh ấy bị một sinh vật bí ẩn tên là Tris cắn và có một giấc mơ bất thường.