Câu chuyện bắt đầu với Hiromi Maiharu, một cô gái mới chuyển từ Nagasaki tới Kamakura. Cô bắt đầu một ngày ở Kamamura và ở trường bằng cách đi xe đạp nhưng cô đã không đạp xe từ rất lâu. Trên đường dự lễ khai giảng đầu năm, cô đã gặp Tomoe Akitsuki và Tomoe đã giúp cô ấy luyện tập xe đạp cho tốt hơn.
Câu chuyện xoay quanh Học viện Myojyou – một trường nội trú tư thục dành riêng cho nữ sinh. Tất cả 12 học sinh trong lớp Kurogumi của khối 10 đều là sát thủ với một mục tiêu duy nhất: Haru Ichinose. Haru quyết định sống sót bằng mọi giá cho đến khi tốt nghiệp mặc dù tính mạng của mình như ngàn cân treo sợi tóc. Tokaku Azuma là một học sinh mới chuyển đến và cũng có mục tiêu là Ichinose, thế nhưng dần dần cô lại có tình cảm với chính mục tiêu của mình.
Câu chuyện kể về anh chàng Yuiga Nariyuki con nhà nghèo, vượt khó, học giỏi. Để đạt được học bổng toàn phần trong trường cao trung của mình, cậu được giao một nhiệm vụ "nho nhỏ", đó là làm gia sư cho hai cô gái thiên tài: Furuhashi Fumino - thần đồng văn học và Ogata Rizu - thần đồng khoa học, để họ có thể đậu vào trường đại học mơ ước của mình.
Kobayakawa Sena là một cậu bé chuyên bị sai vặt lúc còn học tiểu học và trung học. Nhưng mọi thứ đã thay đổi khi cậu bắt đầu nhập học ở trường Deimon, và Hiruma - đội trưởng câu lạc bộ bóng bầu dục đã phát hiện ra khả năng đặc biệt ở cậu rất phù hợp với môn thể thao này. Hiruma đã "nhận" cậu ta vào đội bóng và đặt biệt danh cho cậu là Eyeshield 21 - một runner huyền bí có tốc độ ánh sáng. Và mọi chuyện bắt đầu từ đó.
Thế giới tồn tại hai thế giới song song. Một là thế giới con người, Assiah. Một là thế giới ác quỷ, Gehenna. Hai thế giới cơ bản không thể thông với nhau. Tuy nhiên, loài quỷ có thể tới Assiah bằng cách chiếm hữu thể xác con người