Vào ngày đầu tiên nhập học ở trường Cao trung Tư lập Itan danh tiếng, Komi Shouko lập tức nhận ngay được sự nổi tiếng từ vẻ đẹp chưa từng thấy, cùng với sự lịch thiệp tao nhã của cô mà bạn học của cô cũng phải ghen tỵ.
Câu chuyện diễn ra ở học viện dân lập Ousai, do tỉ lệ sinh đẻ giảm, học viện đã phải chuyển từ trường nữ sinh sang trường dành cho cả nam và nữ. Tỷ lệ hiện tại của nam : nữ học sinh là 28:524. Ở thiên đường này Tsuda Takatoshi được chỉ định làm hội phó của hội học sinh. Hội học sinh có luật lệ rất nghiêm khắc. Tuy nhiên có một số thành viên lại coi thường điều đó
Kobayakawa Sena là một cậu bé chuyên bị sai vặt lúc còn học tiểu học và trung học. Nhưng mọi thứ đã thay đổi khi cậu bắt đầu nhập học ở trường Deimon, và Hiruma - đội trưởng câu lạc bộ bóng bầu dục đã phát hiện ra khả năng đặc biệt ở cậu rất phù hợp với môn thể thao này. Hiruma đã "nhận" cậu ta vào đội bóng và đặt biệt danh cho cậu là Eyeshield 21 - một runner huyền bí có tốc độ ánh sáng. Và mọi chuyện bắt đầu từ đó.
Câu chuyện xoay quanh Học viện Myojyou – một trường nội trú tư thục dành riêng cho nữ sinh. Tất cả 12 học sinh trong lớp Kurogumi của khối 10 đều là sát thủ với một mục tiêu duy nhất: Haru Ichinose. Haru quyết định sống sót bằng mọi giá cho đến khi tốt nghiệp mặc dù tính mạng của mình như ngàn cân treo sợi tóc. Tokaku Azuma là một học sinh mới chuyển đến và cũng có mục tiêu là Ichinose, thế nhưng dần dần cô lại có tình cảm với chính mục tiêu của mình.
Trường trung học Koudo Ikusei là một trường hàng đầu có uy tín với các cơ sở hiện đại, nơi gần như 100% sinh viên đi học đại học có việc làm. Các sinh viên ở đó có quyền tự do mặc bất kỳ quần áo hay chọn kiểu tóc mà họ muốn. Koudo Ikusei là một trường thiên đường, nhưng sự thật là chỉ có cấp trên của sinh viên được đối xử tốt.